BAKGRUND
Definition
Bestående förhöjda nivåer av glukokortikoider (endogent eller exogent). Det finns flera former av Cushing-syndromEpidemiologi
Vanligaste orsaken till Cushing-syndrom är iatrogent Cushing-syndrom. Endogent Cushing-syndrom är sällsyntEtiologi
Delas upp i ACTH-beroende eller ACTH-oberoende, se tabell. Kan även delas upp i endogena eller exogena orsaker:- Endogent Cushing-syndrom:
- Mb Cushing (endogent Cushing-syndrom): ACTH-producerande hypofystumör som förorsakar bilateral binjurebarkshyperplasi. Utgör 65–70 %
- Ektopiska ACTH-produktion: Från e.g. SCLC, carcinoid, öcellstumör, medullär thyreoidecancer eller feokromocytom. Ger barkhyperplasi och överproduktion av kortisol. Utgör 10–15 %
- Primär kortisonproducerande binjurebarkstumör: adenom eller carcinom (ovanligt). Utgör 15–20 %
- Exogen Cushing-syndrom: Iatrogent Cushing-syndrom orsakas av behandling med glukokortikoider (eller ACTH). Vanligaste orsaken till Cushing-syndrom
Typer/Etiologi av Cushing-Syndrom | |
---|---|
ACTH-oberoende (15 %) | ACTH-beroende (85 %) |
Iatrogent (exogent) Cushing-syndrom: långvarig behandling med glukokortikoider | Mb Cushing (endogent Cushing-syndrom; 80% av ACTH-beroende): ACTH-producerande hypofysadenom |
Primära adrenokortikala tumörer: adenom och carcinom (ovanligt) | Ektopisk (10–15 %) ACTH-producerande tumörer: e.g. SCLC, bronkialcancer, carcinoid, insulinproducerande β-celler, feokromocytom eller medulär thyreoideacancer) |
Bilateral adrenal nodulär hyperplasi |
Patofysiologi
Ökat kortisol leder till neuropsykiatriska symtom, förlust av muskelmassa, proximal myopati, nedsatt glukostolerans, DM och hyperlipidemiPredisponerande Faktorer
Behandling med glukokortikoiderDifferentialdiagnoser
Alkoholism, anorexia nervosa, bulimi, depression, obesitasKLINISKA MANIFESTATIONER
Allmänt
Utvecklingen sker oftast smygandeSymtom
Ökat aptit, viktökning, central fetma obesitas, hirsutism (vid ACTH-beroende orsak)- Vuxna: Hudblödningar (kapillär skörhet), atrofisk hud, striae, proximal myopati, muskelsvaghet, ryggsmärtor (p.g.a. osteoporos), ökad uttröttbarhet, amenorré, nedsatt fertilitet, PCOS (ofta), nedsatt infektionsresistens, depression (vanligt), nedsatt libido/impotens
- Barn: Vanligaste debutsymtomen är viktökning och minskad längdtillväxt
Tecken
Vanligaste (> 2/3): Central obesitas, runt ansikte/månansikte, rodnad i kinderna, gonaddysfunktion, hirsutism, acne, hypertoniVanliga (~ 1/3–2/3): Proximal muskelsvaghet, striae, atrofisk hud (med nedsatt sårläkning, dålig motståndskraft och lätthet att få blåmärken och striae), depression, känslomässig labilitet, osteoporos
Mindre vanliga (< 1/3): Ödem, polydipsi, polyuri, svampinfektioner, hyperpigmentering (endast vid förhöjda ACTH-nivåer), synpåverkan (vid hypofystumör)
Komplikationer
Hypertoni, diabetes, kardiovaskulär sjukdom, osteoporos, hypokalemi, depressionKliniska Manifestationer vid Cushing-syndrom | |
---|---|
Ospecifika | Glukosintolerans/DM, HTN, obesitas, oligo- eller amenorré, osteoporosis, infertilitet, ökad risk för infektioner (minskad immunitet) |
Mer specifika | Central fetma (bukfetma) med proximal muskelförtvining och svaghet (p.g.a. proteinkatabolism), dorsocervikala fettkuddar (buffelpuckel), runt ansikte (månansikte), aseptisk nekros i caput femoris kan förekomma (speciellt med exogena steroider) |
Mest specifika | Spontana ekkymos, proximal myopati, stora (lila) striae på buken, hypokalemi |
Andra | Depression, mani, insomni, psykos, nedsatt kognition, plethora facialis (ansiktsrodnad), akne, hirsutism och maskulinisering hos kvinnor (androgen överskott, bara i ACTH-beroende former), hyperpigmentering (vid förhöjt ACTH), fungala hudinfektioner, nephrolithiasis, polyuri, lanugo hår |
UTREDNING OCH DIAGNOS
Kriterier
Diagnosen ställs med hjälp av kliniska manifestationer, patologiska screeningtester och specifika testerBlodprover
Ofta sänkt K+, ofta förhöjt Ca2+, ofta förhöjt p-glukosInitial Screening
Fortsatt utredning är indicerad om ≥ 2/3 av testerna är patologiska. Inläggning på en endokrinologisk avdelning är oftast nödvändig vid positiva screeningtester- Kortisol i saliv vid midnatt: Patienten tuggar på en svamp och lägger denna i ett provrör när den är full av saliv (inget blod får förekomma). Provet tas kl. 23:00. Minst två prover bör tas på dagar som direkt följer varandra. P-piller kan ge falskt förhöjda värden
- Kortisol i dygnsurin (24-timmars fritt urinkortisol): Urinen samlas in under ett dygn men helst bör två dygnsmängder urin tas. Värden > 3 gånger över referensgränsvärdena tyder på Cushing-syndrom. Mängden kortisol i dygnsurin bestäms av produktionen under dygnet, urinmängd, njurfunktion och kön men resultatet påverkas inte av kortisolbindande globulin. Falskt låga nivåer kan ses vid sänkt njurfunktion eller inkomplett urinsamling. Något förhöjda kortisolvärden ses vid stress, akut sjukdom, vid pseudo-Cushings-tillstånd och vid PCOS
- Lågdos dexametasonhämningstest: Ge 1 mg dexametason kl 11:00. Mät serumkortisolnivån vid 08:00. Kortisol kan även mätas i saliv. Mängden kortisolbindande globulin kan påverka resultatet vid serummätning. Kan bl.a. ge högre värden vid graviditet och vid användning av p-piller
- Om s-kortisol är < 50 nmol/l: Talar emot Cushing-syndrom, dock förekommer normal hämning hos 5-10 % av patienterna
- Om s-kortisol är> 50 nmol/l: Misstänkt Cushing-syndrom. Patienten har ofta > 10 nmol/l. Beställ högdos dexametasonhämningstest för att fastställa orsakerna (Mb Cushing, adrenaltumör, ektopisk ACTH tumör). Vissa läkemedel (e.g. fenytoin, karbamazepin, glitazon) ökar omsättningen av dexametason och kan ge ett falskt positivt testresultat
ACTH-test
ACTH-provet (nedkylda EDTA-provrör i isvatten) måste snabbt levereras till laboratoriet eftersom att ACTH bryts snabbt ned av plasmaproteaser. Provet tas kl. 09:00- ACTH-värden < 2 pmol/l: Tyder på ACTH-oberoende orsak, i.e. adrenal tumör eller hyperplasi
- ACTH-värden > 4 pmol/l: Tyder på ACTH-beroende orsak
- ACTH-värden 2–4 pmol/l: Flera tester krävs, e.g. test för CRH
Högdos Dexametasonhämningstest
Mb Cushing: Nedsatta kortisolnivåer (> 50 % hämning inträffar)Ektopisk ACTH-producerande tumör: Om kortisolhämning inte inträffar och plasma ACTH nivåerna är höga
CRH-test
100 µg CRH administreras I.V. efter kortisonmätning och nya prover tas efter 15 och 30 minuter- Om ACTH/kortisolnivåer ökar: Tyder på Mb Cushing
- Om ACTH/kortisolnivåer inte ökar tillräckligt: Tyder på antingen ektopisk ACTH-producerande tumör eller en adrenal tumör
Sinus petrosus-kateterisering
Görs för att avgöra om ACTH bildas i hypofysen eller annan lokalisation- Utförande: En kateter förs via vena femoralis till sinus petrosus inferior. ACTH mäts bilateralt i sinus petrosus inferior, före och efter injektion med CRH. Samtidigt mäts ACTH-perifert
Radiologi
Skall göras i ett senare skede för att lokalisera bakomliggande tumör. Tidig radiologisk undersökning kan försvåra diagnostiken då förstorade binjurar kan ses både vid ACTH-beroende och ACTH-oberoende orsaker- DT eller MRT-binjurar: Utförs vid låga ACTH-värden och särskiljer binjuretumörer från binjurehyperplasi
- MRT-hypofys: Incdicerat vid ACTH-beroende Cushing-syndrom. Oftast ses ett mikroadenom
HANDLÄGGNING
Vårdnivå
Remiss till specialist för fullständig diagnostisk utredning och behandlingBehandlingsöversikt
Förstahandsbehandling är kirurgiFarmakologisk Behandling
Steroidsyntesblockerare: E.g. metyrapon (Metopirone) eller ketokonazol (Ketoconazole HRA) kan ges vid uttalad hyperkortisolism preoperativt för att reducera kortisolproduktionen. Ges även som alternativ ges behandling av ektopiskt ACTH-syndromMitotan (Lysodren): Indicerat vid metastaserande barktumör. Har en palliativ steroidsynteshämmande effekt
Kirurgi
Mb Cushing: Förstahandsval är transsfenoidal hypofyskirurgi. Efter operationen måste patienten få substitutionsbehandling med kortison, initialt ofta i höga doser, tills deras kroppsegna produktion fungerarEktopiskt ACTH-syndrom: Tumörerna är ofta svåra att lokalisera och radikal kirurgisk resektion är oftast inte möjlig. Dessa tumörer behandlas ofta palliativt med bilateral adrenalektomi och läkemedel
Binjureadenom eller carcinom: Kirurgi