Graves-Sjukdom

BAKGRUND

Definition

Autoimmun sjukdom som kännetecknas av hypertyreos med antigen diffus struma, oftalmopati eller dermopati. Tillståndet uppstår p.g.a. cirkulerande autoantikroppar som binder till och aktiverar tyrotropin-receptorer vilket leder till att thyreoidea växer med ökad syntes av cirkulerande fritt tyroxin (FT4) och/eller fritt trijodtyronin (FT3)

Epidemiologi

Mb Graves är den vanligaste orsaken till tyreotoxikos (60–80 %), särskilt hos yngre patienter. Mycket vanligare hos kvinnor (K:M=7:1). Uppkommer oftast i 30-40 års åldern. 15 % av patienterna har en nära familjemedlem med Mb Graves och 50 % har familjemedlemmar med cirkulerande antikroppar
Associerat med: Perniciös anemi, Mb Hashimoto, myasthenia gravis, vitiligo, diabetes mellitus typ 1, Mb Addison, glutenintolerans, systemisk skleros, Sjögren-syndrom, RA och SLE

Etiologi

Autoimmun sjukdom p.g.a. en defekt i T-suppressorceller; immunsvar kan utlösas av status postpartum, jodöverskott, litiumterapi, virus eller bakterieinfektioner och glukokortikoidutsättning. Det finns en ökad förekomst av HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DRB1 och HLA-DQB1hos patienter med Mb Graves. Mb Graves kan vara en del av en mer omfattande autoimmun process som leder till dysfunktion av flera organ (e.g. autoimmunt polyglandulärt syndrom)

Patogenes

B-lymfocyter producerar tyroideastimulerande immunglobulin (TSI; TSH-receptorantikropp [TRAK])

Patofysiologi

Allmänt: TSI/TRAK stimulerar thyreoidea att syntetisera och utsöndra ökade mängder thyreoideahormon
Graves-oftalmopati: Uppstår då TSH-receptorn uttrycks starkt i fettet och bindvävnaden

KLINISKA MANIFESTATIONER

Allmänt

Symtom och tecken på tyreotoxikos (se avsnittet Hypertyreos och Tyreotoxikos). Thyreoidea kan vara oöm och diffust förstorad (± kärlbrus p.g.a. ökat blodflöde). Oftalmopati och dermopati är fysiska fynd som är unika för Mb Graves men inte associerad med andra orsaker till hypertyreos

Oftalmopati

Ses hos 25-30 % av patienterna med Mb Graves. Är associerat med rökning. Progression från mild till måttlig/svår oftalmopati ses i 3 % av fallen. Visar sig som fotofobi, sveda, retrobulbär smärta, proptosis (exopthalmus), diplopi (p.g.a. infiltration av extraokulära muskler), periorbitalt ödem, kemos, konjunktival injektion, Von Graefe-tecken (refraktion och släpning av ögonlocken), karakteristisk blick

Pretibialt Myxödem (3 %)

Dermopati med förtjockning/induration av dermis (manifesterar sig som icke-pitting ödem). Uppkommer anterolateralt över benen och över dorsum pedis. Förändringarna är välavgränsade, upphöjda, förtjockade med hyperpigmention ± pruritus. Uppstår troligen p.g.a. deposition av glykosaminoglykan (GAG)

Akropati (Subperiosteal Bentillväxt)

Digiti hippocratici och förtjockning av distala falanger

Komplikationer

Förmaksflimmer (ses hos 10–20 % av patienterna), Graves-oftalmopati, tyreotoxisk kris

UTREDNING OCH DIAGNOS

Diagnos

Diagnosen ställs med hjälp av kliniska manifestationer och thyreoideaprover ± spårjodprov eller skintigrafi

Blodprover

Minskat TSH, förhöjt FT4 (> 90 %), förhöjt FT3 (kan ibland ses tidigt i förloppet), TSI/TRAK (hos ~ 90 %), TPO-AK (hos 60 %)

• Andra antikroppar: Thyroid growth immunoglobulins (TGI), thyrotrophin binding-inhibiting immunoglobulins (TBII, ses hos 80 %)

Skintigrafi

Teknetiumskintigram vid Mb Graves visar diffust ökat upptag. Bör endast göras vid förekomsten av en knöl. Får inte göras under graviditet eller amning

Spårjodprov

Mäter radioaktivt jodupptag. Högt diffust upptag ses vid Mb Graves. Får inte göras under graviditet eller amning

Radiologi

DT eller MRT av orbita kan vara användbart vid osäkerhet till orsaken till oftalmopati

HANDLÄGGNING

Vårdnivå

Behandlas av allmänläkare och endokrinolog. Remiss till specialist vid diagnostillfället. Personer med tyreotoxikos som vill bli gravida eller personer som under graviditeten får tyreotoxikos bör remitteras till specialist. Remiss till oftalmolog vid diplopi, tilltagande proptos, nedsatt synskärpa eller snabb progress av oftalmopatin

Behandlingsöversikt

Behandlingen beror på patientens ålder. Tyreostatikabehandling och radiojodbehandling är förstahandsbehandlingar. TRAK kan användas för att följa aktiviteten hos den autoimmuna processen under behandling

Egenbehandling

Rökstopp då rökning kan öka risken för uppkomst och progression av Graves-oftalmopati

Symtomatisk Behandling

Allmänt: Ges initialt för att kontrollera takykardi, tremor, palpitationer, värmeintolerans och nervositet
β-blockerare (icke-selektiva): e.g. propranolol (minskar perifer konversion av T4 till T3), 20–40 mg x 3. Gradvis ökande doser ges till dess att symtomen är under kontroll
Kalciumblockerare: e.g. diltiazem (Cardizem) minskar hjärtfrekvensen och kan ges när β-blockerare inte är tolererade
Glukokortikoider: Kan användas vid tyreotoxisk kris. Steroider minskar perifer konversion av T4 till T3. Höga doser bör användas

Tyreostatikabehandling

Allmänt: Thionamider är förstahandsbehandling vid Mb Graves hos en ung patient (barn och unga vuxna < 40-50 år) med ingen till lätt förstoring av thyreoidea. Ges även för att i vissa fall göra patienten eutyreoid inför radiojodbehandling eller operation
Behandlingsprinciper:

• Kombinationsbehandling: Initialt ges en hög dos av tyreostatika så att hormonsyntesen helt blockeras. Därefter ges tillägg av tyroxin
• Monoterapi: Låg dos tyreostatika så att patienten hålls eutyreoid

Läkemedel:

• Tiamazol (Thacapzol): Även kallat metimazol [MMI]) är förstahandspreparat. Initialt ges 20–40 mg/dygn på 2–3 doser, underhållsdos 5–15 mg x 1
• Propyltiouracil (Tiotil): Initialt ges 50 mg x 4-8/dygn propyltiouracil (PTU), därefter underhållsdos 50–200 mg/dygn

Radiojodbehandling (Ablation)

Radioaktivt jod (RAJ), i.e. ¹³¹I, är förstahandsbehandling vid Mb Graves hos medelålders (> 30 år) och äldre patienter samt vid recidiv efter tyreostatikaterapi om förstoringen är inoperabel. Det är den mest effektiva terapin vid Mb Graves. Leder ofta till permanent hypotyreos

• Oftalmopati kan förvärras efter RAJ. Kanförhindras genom profylaktisk prednison i högriskpatienter

Kirurgi

Tyreoidektomi (total eller subtotal) är indicerat vid kraftigt struma, tracheakompression, intratorakal struma, recidiv efter tyreostatikabehandling, som alternativ till radioaktivt jod eller vid tumörmisstanke. De vanligaste komplikationerna är blödning under operation, recurrenspares eller hypokalcemi (p.g.a. att samtliga paratyreoideakörtlar skadats eller avlägsnats). Permanent hypoparatyreoidism och recurrenspares förekommer i ~ 1 %. Leder ofta till permanent hypotyreos

• Förbehandling: Tyreostatika och β-blockerare ges före den kirurgiska behandlingen för att få patienten eutyroid för att undvika allvarlig tyreotoxikos (p.g.a. läckage av thyreoideahormon över i cirkulationen) under ingreppet. Dessutom så minskar de operativa och postoperativa komplikationerna

FÖRLOPP OCH PROGNOS

Förlopp

Vissa patienter blir spontant bra men de flesta har en progressiv sjukdom

Prognos

Generellt god prognos med adekvat behandling och uppföljning. 50 % får recidiv efter utsättning av tyreostatika. Permanent hypotyreos ses ofta efter radiojodbehandling och kirurgi