Binjurebarksinsufficiens

BAKGRUND

Definition

Binjurebarksinsufficiens är ett tillstånd som orsakas av brist på adrenokortikala hormoner (aldosteron och kortisol). Adrenokortikal insufficiens är vanligtvis ett smygande och progredierande tillstånd men kan också uppkomma akut med katastrofala följder

• Primär binjurebarksvikt (Mb Addison): Orsakas av skada på glandulae adrenalis eller av läkemedel som blockerar kortisolsyntesen
• Sekundär binjurebarksvikt: Orsakas av processer i hypothalamus och hypophysis vilka minskar utsöndringen av ACTH från hypophysis
• Tertiär binjurebarksvikt: Isolerade processer i hypothalamus som leder till minskad utsöndringen av CRH

Epidemiologi

Primär binjurebarksvikt: Vanligare hos kvinnor, oftast i 40-årsåldern. Addisonkris är väldigt sällsynt
Sekundär binjurebarksvikt: Vanligare hos kvinnor, oftast i 60-årsåldern

Etiologi

Primär binjurebarksinsufficiens (Mb Addison): 

• Autoimmun (70-90%): Vanligaste orsaken i västvärlden. Oftast p.g.a. isolerad autoimmun adrenalit (40 %) eller som del av ett autoimmunt polyendokrint syndrom (60 %). Andra orsaker är anti-21-hydroxylas-AK
• Infektion:
  • Tuberkulos (TB): 7-20 %. Vanligast i utvecklingsländerna
  • Fungal: Histoplasmos, parakoccidioidomykos, Cryptococcus
  • Virus: HIV, CMV
  • Annat: Syfilis, trypanosoma brucei (afrikansk trypanosomiasis), toxoplasmos, pneumocystitis
• Blödning: Bilateral adrenal hemorragi, sepsis (meningokock, Pseudomonas), Waterhouse-Friderichsen-syndrom (hos barn), primärt antifosfolipidsyndrom, adrenal infarkt
• Infiltrationer: Metastaser (lungor > ventrikel > esophagus > colon > mammae), lymfom, sarkoidos, amyloidos, hemokromatos
• Läkemedel: Kortisolhämmare (ketokonazol, megestrolacetat, etomidat), rifampicin, fenytoin, barbiturater, heparin, warfarin, mifopriston
• Övrigt: Adrenoleukodystrofi, kongenital adrenal hyperplasi (försämrad steroidogenes), familjär glukokortikoidbrist, iatrogen (bilateral adrenalektomi)

Sekundär binjurebarksinsufficiens: Glukokortikoidterapi (vanligast) under lång tid med för snabb dosminskning; hypofysära tumörer, hypotalamiska tumörer, strålbehandling av hypofysen/hypotalamus, autoimmuna sjukdomar i hypofysen/hypotalamus, hjärnskada, subaraknoidalblödning

Predisponerande Faktorer

Autoimmuna sjukdomar (typ 1-DM, thyreoideasjukdom, perniciös anemi, celiaki, vitiligo, alopeci, autoimmun hypogonadism), kvinnor i fertil ålder, metabolisk stress eller trauma

KLINISKA MANIFESTATIONER

Allmänt

De kliniska symtomen utvecklas först vid 80–90 % destruktion av cortex glandulae suprarenalis. Vid kronisk form kommer symtomen smygande under loppet av månader eller år. Kan även debutera akut med Addisonkris

Symtom

Hyperpigmentering (vid primär svikt), asteni och uttröttbarhet (99 %), minskad energi/uthållighet, ortostatisk hypotension (90 %, p.g.a. hypovolemi), anorexi (99 %), viktminskning, GI-symtom (buksmärtor, illamående [86 %], kräkningar [75 %]; särskilt vid primär binjurebarksvikt); myalgi, artralgi, yrsel, irritabilitet, torr/kliande hud (kvinnor), minskad libido (kvinnor), hypoglykemi (barn) 
Endast vid primär binjurebarksvikt: Polyuri, dehydrering och ökat saltbehov. Beror på aldosteronbrist

Tecken

Primär binjurebarkinsufficiens:

• Hyperpigmentering (ökat ACTH): Uppträder hos ~ 90 %. Ses i böjveck, ärr, solljusexponerade ytor, slemhinnor [e.g. mun], mamiller, nevi, tryckytor
• Andra: Ortostatisk hypotoni, hypovolemi, feber, förlust av androgen kroppsbehåring hos kvinnor, saltbegär

Sekundär binjurebarkinsufficiens: Som vid den primära formen. Ingen hyperpigmentering förekommer. Dehydrering och hypotension är mindre uttalade (p.g.a. intakt aldosteronproduktionen). Eventuellt andra manifestationer av hypopituitarism

Kliniska Manifestationer och Diagnostik av Binjurebarksinsufficiens
	Primär binjurebarksinsufficiens (Mb Addison)	Sekundär binjurebarksinsufficiens
Hud och mucosa	Mörk (palmarvecken, extensorytan)	Blek
Kalium	Förhöjt	Normal
Natrium	Minskat	Normal eller minskat
Metabolisk acidos	Närvarande	Frånvarande
Associerade sjukdomar	Primär hypotyreos, Typ 1-DM, vitiligo, neurologiska bortfall	Central hypogonadism eller hypotyreos, TH-brist, diabetes insipidus, huvudvärk, visuella abnormaliteter
Associerade symtom	Svaghet, trötthet, viktförlust, hypotension, saltbegäret, postural yrsel, myalgi, artralgi, illamående, kräkningar, buksmärta, diarré	Samma som primär men ingen hyperpigmentation, inget saltbegär, mindre vanligt med GI-symtom
Diagnostiska tester	Cosyntropin (Synacthen) – stimulering, förhöjd morgon p-ACTH	Insulintoleranstest; cosyntropin stimulering; minskad morgon p-ACTH

Komplikationer

Addisonkris

UTREDNING OCH DIAGNOS

Diagnos

Kliniska manifestationer samt påvisad låg kortisolnivå på morgonen och avsaknad/suboptimalt s-kortisolsvar vid Synachtentest

Blodprover

Allmänt: Hyponatremi (88 %), hyperkalcemi, hyperkalemi (primär insufficiens), hypoglykemi, normokrom anemi, eosinofili, lymfocytos ± neutropeni
Kortisolmätning: Morgonkortisol < 50 nmol/l säker svikt, < 400 nmol misstänkt

• Tolkning: Kortisol kan mätas i plasma eller saliv. Fördelen med mätning av kortisol i saliv är att felkällan p.g.a. variationer i kortisolbindande globulin-nivå elimineras. Vissa läkemedel (e.g. östrogen, fenytoin) kan öka koncentrationen av kortisolbindande globulin och försvåra tolkningen av testet

Antikroppar: > 80 % av patienter med autoimmun adrenalit har antikroppar mot adrenala cortex eller mot 21-hydroxylas
Andra: Minskat aldosteron, förhöjt renin högt vid primär binjurebarksvikt

ACTH-mätning

Kräver snabb nedkylning och frysning och bör utföras sjukhus. ACTH-mätning bör verifieras genom att ett ACTH-stimuleringstest

• Primär insufficiens: >20 pmol/l
• Sekundär insufficiens: Låg

Tetrakosaktidtest (Synacthentest)

Utförande: Synacthen 250 µg eller 1 µg ges i.v. S-kortisol tas omedelbart före samt 30 och 60 minuter efter injektion. Kortisolbrist är osannolik om kortisolsvaret är > 550 nmol/L är
Tolkning: Kortisol kan mätas i plasma eller saliv. Fördelen med mätning av kortisol i saliv är att felkällan p.g.a. variationer i kortisolbindande globulin-nivå elimineras. Vissa läkemedel (e.g. östrogen, fenytoin) kan öka koncentrationen av kortisolbindande globulin och försvåra tolkningen av testet

CRH-test

Utförande: Mäter hypofysens förmåga att utsöndra ACTH. CRH, 1 µg/kg ges I.V. och s-kortisol mäts efter 15, 30 och 60 minuter. Kortisolbrist är osannolik om kortisolsvaret är >185 nmol/L
Tolkning: Testet har hög sensitivitet men låg specificitet

Radiologi

Inte indicerat vid tydlig autoimmun adrenalit eller adrenomyeloneuropati

• DT-binjurar: Indicerat vid infektion, blödning, infiltration och misstanke om tumör
• MRT-hypophysis/hypothalamus: Indicerat vid sekundär binjurebarksvikt med okänd orsak

HANDLÄGGNING

Vårdnivå

Remiss till specialist vid misstänkt binjurebarksvikt. Vid akut tillstånd läggs patienten in

Behandlingsöversikt

Allmänt: Behandlingen går ut på substituering av binjurebarkens hormonproduktion
Kronisk binjurebarksvikt: Kräver livslång behandling. Glukokortikoiddosen skall vara högst tidigt på morgonen och en lägre dos på eftermiddagen
Akut binjurebarksvikt: Se översikten ”Addisonkris”

Egenbehandling

Patienten bör förses med ett ”kortisonkort” där det framgår att patienten har kortisolbrist och är i behov av kortisonsubstitution i samband med annat insjuknande. Vissa patienter kan ha ett injektionspreparat (hydrokortison) tillgängligt vid situationer där de inte skulle kunna fortsätta med den P.O.-behandlingen (e.g. illamående)

• Stress: Vid febertillstånd och i andra stressituationer måste patienten lära sig att öka kortisondosen. Vid feber ökas dosen med 20 mg hydrokortison per grad temperaturökning > 37 grader

Kronisk Insufficiens (Underhållsbehandling)

Kortison:

• Hydrokortison:
  • Vuxna: Ges 2 eller 3 gånger/dag. 10 mg P.O. på morgonen och 5 mg på eftermiddagen är lägsta dos. De flesta patienter klarar sig med 15-30 mg/dag P.O., fördelat på 2-3 doser. Dosen justeras stegvis efter behov
  • Barn: Dygnsbehovet är 9–13 mg kortison per m2 kroppsyta. Vid kongenitalt andrenogenitalt är dygnsbehovet 12–16 mg kortison per m2. En bra indikator på om behandlingen är optimal är en ökad längdtillväxt. Hydrokortison med modifierad frisättning (Plenadren) kan doseras 1 gång/dag
• Alternativ: Prednisolon eller dexametason. Dessa har en mer långvarig effekt (hela dagen och natten)

Mineralkortikoid: Ges vid primär binjurebarksvikt. Fludrokortison 0,05–0,2 (oftast 0,1) mg ges 1 gång/dag P.O. Dosen bedöms kliniskt efter natriumnivån och tendensen till ortostatisk hypotoni eller ortostas

Farmakologisk Behandling av Binjurebarksinsufficiens
Underhållsbehandling	Hydrokortison (Hyrdokortison): 15-30 mg/dag p.o. fördelat på 2-3 doser Fludrokortison (Florinef): 0,05–0,2 mg/dag p.o
Ansträngande aktiviteter	Tillägg av 5–10 mg hydrokortison till den normala regimen kort före aktiviteten
Feber	Öka dosen med 20 mg hydrokortison p.o. per grad temperaturökning > 37 grader. Kortisondos kan också fördubblas vid temperaturer > 38ºC. Därefter nertrappning till det normala över några dagar när tillståndet förbättras
Större operationer/trauma/allvarliga sjukdomar	100–150 mg hydrokortison i.v. i 5 % glukos per 24 timmar Alternativ: 100 mg hydrokortison I.V. innan ingrepp och därefter ytterligare 100 mg I.V. x 2-3 under resterande delen av operationsdagen
Mindre operationer/trauma/sjukdomar	25–75 mg hydrokortison i.v. i 5 % glukos per 24 timmar

Akut Insufficiens

Kan vara livshotande (se Addisonkris). Behandla bakomliggande orsak:

• Vätskor: Saltlösning IV i stora volymer (2-3 L). Lägg till glukos vid hypoglykemi
• Kortikosteroider: Hydrokortison 50-100 mg IV varje 6-8 timmar i 24 timmar, därefter gradvis nedtrappning

Akut Handläggning av Binjurebarksinsufficiens
1	Patienten läggs in
2	Hydrokortison 100 mg i.v. + 100 mg i.m. ges omedelbart under 1/2–1 minut, därefter 100 mg i.m. eller i.v. var 4 timme. 100 mg hydrokortison kan även ges var 6-8 timme i koksaltlösning
3	NaCl eller glukos 50 mg/ml i.v. Upp till 5 l första dygnet
4	Följ puls, BT och elektrolyter
5	Lägre doser hydrokortison (ungefär hälften/dygn) i takt med förbättring