Trombotisk Trombocytopen Purpura

BAKGRUND

Definition

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) är ett tillstånd som karakteriseras av trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och förekomst av trombocytrika tromboser

Epidemiologi

Sällsynt tillstånd. Vanligare hos bland yngre vuxna i åldergruppen 20–50 år. Vanligare os kvinnor

Etiologi

Den exakta etiologin är okänd. Det flesta idiopatiska, sporadiska TTP-fallen tycks dock bero på en brist på ett proteas som betecknas ADAMTS13. ADAMTS13-brist kan vara ärftlig eller förvärvad

Patogenes

Allmänt: TTP kan kan utlösas av maligna tillstånd och infektioner. Vad som sker är att en infektion orsakar en endotelskada som leder till trombocytaktivering och därefter TTP
ADAMTS13-brist: Uppstår p.g.a. autoantikroppar mot denna proteas. Normalt så klyver ADAMTS13 stora von Willebrand faktor-multimerer när de utsöndras fån endotelceller. Vid ADAMTS13-brist får en stor mängd ovanligt stora von Willebrand faktor-multimerer i plasma en större förmåga att reagera med trombocyter, i frånvaro av fysiologiska stimuli, och därmed orsaka disseminerade mikrotromboser

Predisponerande Faktorer

Infektioner (särskilt HIV), cancer, graviditet (särskilt mot slutet eller postpartum), östrogenanvändning, cytostatika i högdos, övervikt, afrikanskt ursprung

Differentialdiagnoser

Hemolytiskt-uremiskt syndrom (HUS), disseminerad intravasal koagulation (DIC), sepsis, metastaserad cancersjukdom, malign hypertoni, Evans-syndrom, akut leukemi (lymfatisk eller myeloisk), akut systemisk lupus erytematosus (SLE), preeklampsi, eklampsi, HELLP-syndrom

KLINISKA MANIFESTATIONER

Symtom

Tidiga symtom: Är vanligen ospecifika och inkluderar buksmärtor, illamående, kräkningar och svaghet
Centrala nervsystemet: Ca 50 % har allvarlig neurologisk påverkan antingen i början av sjukdomen eller under förloppet. Manifestationerna kan inkludera förändrad medvetandegrad (från letargi till koma), förvirring, huvudvärk, kramper, hemiplegi, parestesier, synstörningar och afasi. Det typiska för de symtomen är att de kan skifta på några få minuter
Anemi: Leder till trötthet
Trombocytopeni: Allvarlig blödning från trombocytopeni är ovanligt men petekier är vanliga
Feber: Inte ovanligt, förekommer hos ca 50 % av patienterna. Överväg dock sepsis och DIC vid feber
Andra symtom: Symtom på njursvikt eller multiorgansvikt och hemolytisk anemi (HUS)

Tecken

Allmäntillstånd: Patienten är ofta akut sjuk. Dock finns inga karakteristiska fynd. Fynden beror på de olika organdysfunktionerna
Hud: Hudblödningar (e.g. petekier), blekhet, icterus
CNS: Kan visa cerebral påverkan (förändrat mental status), kramper, fokala neurologiska borfall eller visa sig som transitorisk ischemisk attack (TIA)
Njurar: Tecken till njursvikt

Komplikationer

Icke-infektiös feber, njursvikt, cerebral svikt, multiorgansvikt

UTREDNING OCH DIAGNOS

Diagnos

Det finns inga specifika diagnoskriterier men anemi och trombocytopeni utan leukopeni bör ge misstanke om diagnosen. Det föreligger alltid en mikroangiopatisk hemolytisk anemi som karakteriseras av trombocytopeni samt fragmentering av RBC (ses  schistocyter på blodutstryk)

• LPK är normal eller något förhöjd
• Hb är måttligt sänkt till 80-90 g/L
• TPK är sänkt till 20-50 x 10⁹ /L

Blodprover

Hb: Anemi kan vara markerad. Ses tydlig retikulocytos
Trombocyter: Alltid trombocytopeni som kan vara allvarlig
Blodutstryk: Påvisar schistocyter (fragmenterade röda blodkroppar) som är patognomiskt. Detta tyder på mikroangiopatisk hemolys
LD (laktatdehydrogenas): Kraftigt förhöjt
Bilirubin: Indirekt ökat bilirubinvärde p.g.a. hemolys
Coombs test: Direkt Coombs-test är negativt
Njurstatus (kreatinin, eGFR): Hos 1/3 föreligger övergående höga kreatininvärden. Akut njursvikt är dock sällsynt
Koagulationstester: PK, partiell tromboplastintid (APTT) och fibrinogen är normala vid TTP. Vid sekundär DIC utlöst av ischemisk vävnadsskada kan proverna vara patologiska
ADAMTS13: Markör vid TTP och kan bidra till den diagnostiska processen vid misstanke om TTP men tas inte rutinmässigt p.g.a. osäkert värde

Andra Undersökningar

Benmärgsprov

HANDLÄGGNING

Vårdnivå

Patienten bör remitteras till sjukhus omedelbart. Tidig diagnos är avgörande för prognosen eftersom tillståndet svarar bra på plasmaferes och har hög mortalitet vid  obehandlat tillstånd

Behandlingsöversikt

Huvudbehandling: Plasmaferes (plasmabyte) bör påbörjas så snart som möjligt och är den enda behandling som är dokumenterat effektiv. Trombocytopeni, kraftig LD-ökning och mikroangiopatisk hemolytisk anemi är tillräcklig för att initiera plasmaferes
Steroider: Ges ofta rutinmässigt. Finns rapporter om gynnsam effekt
Transfusion: Transfucion till normal hemoglobinnivå kan också vara indicerat
Dialys: Indicerat vid njursvikt
Antiaggregerande behandling: Acetylsalicylsyra (Trombyl) och dipyridamol
Trombocyttillförsel: Ges endast på vital indikation då det kan utlösa kraftiga tromboser

Markörer för Behandlingens Effekt
Trombocyter: Plasmaferesen avslutas först när trombocytantalet är normalt LD: Markör för effekten av behandlingen

Plasmaferes

Allmänt: Plasmaferes (plasmabyte) är huvudbehandling vid TTP. Kan kombineras med antiaggregerande behandling. Trombocytopeni, kraftig LD-ökning och mikroangiopatisk hemolytisk anemi är tillräcklig för att initiera plasmaferes
Utförande: 60–80 ml/kg plasma avlägsnas och ersätts med färskfrusen plasma. Behandlingen bör pågå dagligen till att patienten är i fullständig remission med normaliserat TPK
Effekt: Ersättning med normal plasma motverkar trombocytkonsumtion och trombbildning samt avlägsnar ADAMTS13-autoantikropparna och förbättrar därför ADAMTS13-aktiviteten

Splenektomi

Splenektomi är indicerat hos patienter som inte svarar på plasmaferes eller som får snabbt recidiv

FÖRLOPP OCH PROGNOS

Förlopp

Vanligen ett akut tillstånd som kan ha hög mortalitet utan behandling. Ca 1/4 av patienterna haft symtom i flera veckor innan diagnosen ställs

Prognos

Obehandlat tillstånd: 90 % mortalitet p.g.a. systemiska mikrovaskulära tromboser med cerebrala och myokardiella infarkter och njursvikt
Behandlat tillstånd: Botar 80–90 %. Den neurologiska påverkan reverseras nästan alltid
Recidiv: Vanligen sällsynt men ca 20 % får kronisk återkommande TTP och måste behandlas regelbundet med plasmaferes. Hos patienter med allvarligt nedsatt ADAMTS13-aktivitet får ca 50 % recidiv och de flesta inom ett år.